Ninja Blade retrata uma abordagem moderna da grande Tóquio de maneira peculiar. A cidade foi abalroada por uma contaminação horrenda, capaz de transformar seres humanos e animais em criaturas parecidas com zumbis. Cabe ao personagem principal dizimar todos aqueles que se interpuserem em seu caminho com suas lâminas de vários formatos.
Alguns itens diferenciais do jogo são a ação em plena queda, já que os arranha-céus de Tóquio são realmente altos. Com isso, vários combos podem ser realizados para a vitória sobre os demônios voadores. Além disso, a "ninja vision" permite um amplo aproveitamento das habilidades através da visão em câmera lenta, que enaltece os pontos fracos dos oponentes e colabora com os movimentos defensivos.